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研究的军事价值
　　在1939年初，据李泽·梅特纳、奥特·哈尔姆和弗里茨·斯特拉斯曼报导，中子被吸收后有时会引起铀原子裂变。这项报导发表后，和其他几位主要的物理学家一样，费米立即认识到一个裂变的铀原子可以释放出足够的中子来引起一项链式反应，而且还和另外几位物理学家一样，费米马上就预见到这样的链式反应可用于军事目的潜在性。 　　1939年3月，费米与美国海军界接触，希望引起他们对发展原子武器的兴趣。但是直到几个月后阿尔伯特·爱因斯坦就此课题给罗斯福总统写了一封信以后，美国政府才对原子能给予重视。 　　那时候，同盟国的科学家虽然已经在讨论原子弹的可能，但是还没有正式开始进行制造的工作。后来由于同盟国在战事中一再失利，德国又开始禁止由他们占领捷克铀矿区的铀矿出口，使得同盟国意识到，德国可能已经在认真进行原子弹计划。

原子反应堆的建立
　　1941年底，费米在哥伦比亚大学主持建造了世界上第一座原子反应堆，实现了自持式链式反应，为制造原子弹迈出了决定性的一步。 　　1942年12月2日，在芝加哥，费米指导下设计和制造出来的核反应堆首次运转成功。这是原子时代的真正开端，因为这是人类第一次成功地进行了一次核链式反应。试验成功的消息以意味深长的预言形式一下子就传到了东方：意大利航海家进入了新世界。……随着这项实验费米的成功，即刻做出了全速开展曼哈顿工程计划。费米在这项工程中作为一位主要的科学顾问，继续发挥着重要的作用。费米的主要贡献在于他在发明核反应堆中所起的重要作用。十分显然，这项发明的主要功劳应归于费米。他最先对有关方面的基础理论做出了重大的贡献，随后又亲自指挥第一座核反应堆的设计和建造。战后，费米在芝加哥大学任教授。